Co je cystická fibróza a jaké má příznaky? Příčiny, diagnóza

Cystická fibróza (CF) je dědičné onemocnění. Postihuje více orgánů lidského těla. Je rozpoznatelná již při narození, ale některé formy mohou být diagnostikovány až v dospělosti.

Za nejzávažnější součást cystické fibrózy se považuje poškození plic a jater. To je v konečném důsledku příčinou zkrácení života pacientů s cystickou fibrózou.

Léčba je komplexní a řeší příznaky ve všech orgánových systémech. Po selhání konzervativní léčby následuje transplantace orgánů. Transplantace je často nutná v mladém věku.

Cystická fibróza je onemocnění známé již od středověku. Jejím hlavním příznakem je tvorba hlenu. Kvůli tomu dostala i svůj starší název - mukoviscidóza.

První lékařský popis onemocnění provedl v roce 1936 doktor Fanconi, pediatr působící ve Švýcarsku. Postupem času se k němu přidali další lékaři a vědci, kteří diagnózu obohatili o další důležité poznatky.

Jedním z nejvýznamnějších objevů v souvislosti s touto nemocí byla lokalizace genu, jehož mutace způsobuje cystickou fibrózu a její příznaky.

Tento objev učinili molekulární biologové Robert Williamson a L. C. Tsui. Gen lokalizovali v roce 1985 a v roce 1989 jej a jeho produkt úspěšně izolovali.

Gen pro cystickou fibrózu se nachází na 7. chromozomu. Jeho produktem je transmembránový regulátor vodivosti (CFTR).

Jedná se o chloridový kanál, který se nachází v membránách každé jednotlivé buňky lidského těla. Propouští chloridové ionty směrem ven nebo dovnitř buňky. Mutace tohoto genu způsobí nefunkčnost chloridového kanálu.

Jedno z 2500 dětí se narodí s mutací v genu CFTR. Jedná se o nejčastější dědičné onemocnění u kavkazské rasy. V minulosti bylo toto onemocnění považováno za smrtelné, protože děti se často nedožily puberty.

Díky dnešní moderní léčbě je cystická fibróza považována za onemocnění "zkracující život".

Člověk s cystickou fibrózou se může dožít 45 let.

Nositelství mutace CFTR je však v populaci mnohem častější. Přibližně jeden z 25 lidí je nositelem mutace pro chloridový kanál.

Paradoxem je, že ve středověku byli tito lidé zvýhodněni "imunitou" vůči smrtící choleře (původce bakterie Vibrio cholerae).

Cholera způsobovala masivní průjmy s masivním únikem solí a vody z těla. Lidé umírali především na dehydrataci a rozvrat vnitřního prostředí.

Toxin cholery se ovšem nemohl vázat na zmutovaný kanál CFTR. U lidí s touto mutací se tak průjem s únikem chloridů a vody nevyvinul.

Hlavní příčinou cystické fibrózy je mutace genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), který se nachází na dlouhém raménku 7. chromozomu.

Za dědičnost tohoto genu je zodpovědná "autozomálně recesivní dědičnost". V praxi to znamená, že oba rodiče jsou nositeli mutace, tzv. asymptomatičtí heterozygoti (Aa).

Pokud jejich dítě zdědí od každého z rodičů recesivní alelu (a), vyvine se u něj onemocnění (aa). Pokud jsou oba rodiče nositeli mutace genu, šance na narození nemocného dítěte je 25 %.

Nemoc se dědí vždy horizontálně, tj. z rodičů na potomky, a to dvougeneračně. Postižena mohou být obě pohlaví stejně. V příbuzenských manželstvích se riziko mutace zvyšuje.

V současné době je známo přibližně 1500 mutací, které mohou poškodit gen pro cystickou fibrózu a vyřadit z činnosti chloridový kanál.

Za dysfunkci genu se považuje úplné selhání jeho funkce, neschopnost začlenit se do buněčné membrány na správné místo nebo nedostatečná tvorba genu v těle.

Kromě pohybu chloridových iontů dovnitř a ven z buňky má chloridový kanál mnoho dalších funkcí.

Reguluje jiné membránové kanály pro přesun jiných iontů, okyseluje buněčné organely (konkrétně Golgiho aparát, který se aktivně podílí na transportu důležitých produktů), reguluje přenos proteinů do buňky a z buňky a je zodpovědný za antibakteriální a baktericidní schopnost buněk tvorbou oxidů dusíku.

Dysfunkce chloridového kanálu způsobuje vysoké hladiny chloridových (Cl) a sodíkových (Na) iontů v potu. Pot dětí s cystickou fibrózou je proto slaný (NaCl).

Dochází ke zvýšené absorpci sodíku v dalších důležitých orgánových systémech, jako je dýchací systém, gastrointestinální systém (zejména slinivka břišní, žlučník, játra, střevo) a reprodukční systém.

Sodík s sebou stahuje vodu. Protože se sodík ve zvýšené míře vstřebává do buněk také s vodou, dochází k dehydrataci všech sekrecí produkovaných orgány.

Výsledkem dehydratace sekretů je hustý a vazký hlen v dýchacích cestách, zhoršená sekrece enzymů slinivky břišní, zahuštěná žluč, hustý hlen ve střevech, v pohlavních cestách a snížená tvorba spermií.

Zhoršená acidifikace (snížení pH) Golgiho aparátu má za následek sníženou produkci důležitých chemických sloučenin síry, které mají funkci "ředění" hlenu.

Druhou důležitou funkcí Golgiho aparátu je aktivita sialotransferáz. Jejich narušením vznikají asialogylkosidy, které následně tvoří receptor pro bakterie především ze skupiny druhů Pseudomonas.

Jedná se o kmeny bakterií, které jsou rezistentní k celé řadě antibiotik. Jejich léčba je obtížná a zdlouhavá. Chronická kolonizace tímto patogenem je typická pro pacienty s cystickou fibrózou.

Cystická fibróza je onemocnění s poškozením více orgánů. Dysfunkce chloridových kanálů postihuje všechny orgány s jejich postupnou ztrátou.

Příznaky z dýchacího systému

Zahuštěný hlen přítomný v dýchacích cestách ucpává zejména malé části průduškového stromu. Je také znemožněn pohyb drobných řasinek. Řasinky jsou tenké výběžky sliznice, které svým vlnivým pohybem čistí dýchací cesty.

V důsledku toho se snižuje přirozená obranyschopnost sliznice dýchacích cest. Vydechovaný vzduch navíc obsahuje nízké množství dusíku, který má antimikrobiální funkci.

Tyto patologické procesy mají za následek následující příznaky:

• imunitně zprostředkovaný chronický zánět dýchacích cest
• bronchiektázie (dilatace bronchiolů se zánětem)
• tvorba cyst s okrajem z fibrózní (tuhé a nepružné) tkáně
• chronický zánět vedlejších nosních dutin – pansinusitida
• nosní polypy
• opakované infekce rezistentními bakteriemi rodů Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae a Burkholderia Cepacia, které vedou k cepacia syndromu (zánět plic s tvorbou abscesů a rozvojem sepse a orgánového selhání)
• časté mykózy – napadení dýchacích cest houbami
• respirační insuficience (selhání plic), která vede k předčasné smrti
• strnulé prsty – způsobené otevřením cévních spojení při dlouhodobé hypoxii (nedostatečné zásobování tkání kyslíkem)

Příznaky z trávicího systému

Ve střevech je přítomen zhoustlý hlen. Brání pohybu střevních klků a zhoršuje střevní pasáž. Dochází k ucpání střev.

Tento příznak může být přítomen u dítěte již v děloze. Ve střevech hromadí mekonium (obdoba fetální stolice) a dítě po narození není schopno vyloučit první stolici. Vzniká střevní neprůchodnost zvaná mekoniový ileus.

V dospělosti se tato situace nazývá syndrom distální střevní obstrukce (DIOS). Je způsobena buď nedostatečným příjmem tekutin, nebo konzumací lepkavého jídla, např. vařené kukuřice.

Slinivka břišní je žláza, která vylučuje tekuté pankreatické šťávy obsahující trávicí enzymy. Když se tyto šťávy zahustí a odvodní, dojde k ucpání vývodů žlázy.

Slinivka však nepřestává tyto šťávy produkovat. Šťávy se hromadí uvnitř orgánu a vytvářejí cysty. Cysty jsou obaleny tvrdou fibrotickou tkání.

Tlak hromadícího se sekretu a četné cysty degradují tkáň slinivky, která postupně ztrácí funkci produkce enzymů.

Cysty naplněné šťávami po přeplnění praskají. Do okolních orgánů se vylévají trávicí enzymy, které tráví, ničí a "ohlodávají" okolní břišní orgány.

Tento stav je doprovázen silnou bolestí v horní části břicha, v okolí pupku a pod levým žeberním obloukem. Stav se nazývá pankreatitida.

Pankreatitida se epizodicky vrací. Zanícená tkáň se hojí a vytváří fibrotickou jizvu. Vzniká cystická fibróza slinivky břišní. Tento typický příznak může být prvním a jediným příznakem cystické fibrózy.

Opakované záněty slinivky břišní a tvorba fibrózní jizvy poškozují také Langerhansovy ostrůvky, které produkují inzulin. Snížené vylučování inzulínu do krve má za následek vznik cukrovky, tj. diabetes mellitus.

Žlučovody obsahují zahuštěnou žluč, která se obtížně vylučuje. Dochází ke stázi žluči a tvorbě žlučových kamenů. Chronický zánět vede k nekróze (odumírání) buněk a k tvorbě fibrotické tkáně. Vzniká tak jaterní cirhóza.

Snížená obranyschopnost sliznice trávicího traktu vede k množení bakterií, zejména klostridií. Tyto bakterie způsobují průjmy, jež jsou doprovázeny poruchami slinivky břišní s vysokým obsahem tukové stolice.

Souhrn příznaků z GIT:

• střevní obstrukce
• opakující se pankreatitida
• diabetes
• tvorba žlučových kamenů a zánět žlučníku
• cirhóza jater
• klostridiový průjem
• prolaps konečníku

Podvýživa u pacientů s CF

Pacienti s cystickou fibrózou, která způsobuje dýchací obtíže, chronický kašel a opakované infekce, mají zvýšené nároky na výživu.

Špatná střevní pasáž, zhoršené vstřebávání živin přes hustý hlen pokrývající střevní sliznici, dysfunkční slinivka břišní a snížené množství trávicích enzymů, žlučové kameny a zhoršená sekrece žluči do střeva způsobují zhoršené trávení a vstřebávání důležitých živin, zejména tuků.

Kromě toho polykání vykašlaného hlenu, bolesti břicha a přítomnost chronického zánětu v těle snižují chuť k jídlu. Pacienti s CF proto trpí podvýživou a malnutricí. Mohou trpět závažným nedostatkem vitaminů, zejména těch, které jsou rozpustné v tucích, tedy A, D, E a K.

Příznaky z oblasti reprodukčního systému

Pohlavní zrání a nástup puberty jsou u dětí s CF opožděny. Je to způsobeno chronickým zánětem a podvýživou. Může za to zejména nedostatek tuků, které jsou nezbytné pro pohlavní dozrávání a tvorbu pohlavních hormonů.

Většina mužů (98 %) s cystickou fibrózou je neplodná. Je to způsobeno zúžením až "slepením" stěn obou chámovodů.

Chámovody přenášejí spermie z varlat do močové trubice, odkud jsou při ejakulaci vypuzeny. Spermie nemohou přecházet z varlete do ejakulátu. Sexuální funkce jsou však zcela zachovány.

Ženská neplodnost je méně častá. 80 % žen může otěhotnět, a dokonce donosit zdravé novorozeně. Početí je ale obtížnější kvůli hustému hlenu přítomnému na děložním čípku, který ztěžuje průchod spermií k vajíčku.

Také samotné těhotenství přináší rizika, zhoršuje průběh onemocnění a zvyšuje nároky na přísun kyslíku a živin. Proto je nutné těhotenství předem naplánovat, zvážit zdravotní stav pacientky a celé těhotenství pečlivě sledovat.

V případě problémů s otěhotněním je možné využít oplodnění in vitro v centrech asistované reprodukce.

Potní žlázy a cystická fibróza

Lidé s cystickou fibrózou se potí stejně jako zdraví lidé a vylučují stejné množství potu.

Zhoršené vstřebávání solí však způsobuje, že se NaCl v potním kanálku zpětně nevstřebává. Proto se tyto soli následně ve zvýšené míře vylučují na povrch kůže.

Tento rys "slané kůže" byl v minulosti považován za příznak CF. Ve skutečnosti má 1–2 % pacientů normální funkci potních kanálků.

Kromě typických příznaků nemoci existuje řada vyšetření, která mohou diagnózu cystické fibrózy potvrdit.

Významným pokrokem v diagnostice bylo zavedení celoplošného novorozeneckého screeningu k potvrzení cystické fibrózy.

Zahrnuje analýzu imunoreaktivního trypsinu ze suché kapky krve odebrané z paty novorozence. U CF je tento parametr v krvi zvýšený. V případě pozitivního výsledku je dítě dále geneticky vyšetřeno, aby se potvrdila genetická mutace genu pro CF.

Dalším laboratorním testem je tzv. pilokarpinová iontoforéza, která stanovuje obsah chloridů v potu. Normální hladina Cl je do 40 mmol/l. Koncentrace vyšší než 60 mmol/l potvrzuje poruchu chloridového kanálu.

Test je považován za průkazný, pokud jsou pozitivní alespoň tři vzorky. Test se provádí ve specializovaných centrech.

Hematologické krevní testy a testy hemokoagulačních faktorů ukazují na poruchu srážlivosti krve při těžkém poškození jater.

Analýza ztrát tuku, který se vylučuje stolicí, nám ukáže stupeň poškození funkce slinivky břišní.

Podrobně se vyšetřuje zejména funkce plic. Mezi důležitá vyšetření patří rentgenový snímek hrudníku, který zobrazí změny v plicním parenchymu.

Dalším funkčním vyšetřením plic je spirometrie. Pacient vydechuje do trubičky. Na základě naměřených hodnot průtoku vzduchu lékař hodnotí funkční kapacitu plic, a tím i rozsah poškození plicní tkáně.

Mikrobiologické vyšetření vykašlaného sputa, výtěrů z nosu nebo mandlí může prokázat přítomnost patogenů, jako jsou Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae nebo Burkholderia cepacia, což jsou typické bakterie postihující dýchací systém pacientů s CF.

Vyšetření na tyto patogeny vyžaduje zdlouhavou kultivaci (pěstování bakterií ze stěru) a také dlouhou léčbu.

Ze zobrazovacích metod se kromě rentgenového vyšetření plic a břicha používá také ultrasonografie (USG) jater, žlučníku nebo slinivky břišní nebo HRCT vyšetření. HRCT sleduje rozsah bronchiektázií a emfyzému plic.

Pokud se v rodině vyskytuje cystická fibróza, může být před plánovaným těhotenstvím provedeno genetické poradenství. V současné době je možná také prenatální diagnostika, tj. genetické vyšetření dítěte před narozením.

První projevy CF se nejčastěji objevují v dětství.

V posledních desetiletích je však 30 % pacientů s CF diagnostikováno v dospělosti.

Jedná se o mírnější formy CF, které mají příznaky pouze z jednoho orgánového systému, např. neplodnost. Při vyšetření neplodnosti v dospělosti se může přijít na sníženou funkci chloridových kanálů v důsledku genetické mutace u cystické fibrózy.

Na přítomnost CF v kojeneckém věku ukazují typické příznaky, jako je střevní neprůchodnost (mekoniový ileus) u novorozence bezprostředně po narození. Druhým podezřelým příznakem u novorozence je prodloužené trvání novorozenecké žloutenky.

Předškolní děti často trpí časnými nosními polypy (výrůstky nosní sliznice) a opakovanými infekcemi vedlejších nosních dutin.

U starších dětí jsou již přítomny závažnější příznaky, jako je porucha funkce jater, ztuhnutí a fibróza jater, vykašlávání krvavého hlenu nebo porucha pohlavního zrání (opožděná puberta).

Po celý život trpí pacienti opakovanými záněty dýchacích cest, a to jak horních cest dýchacích, tak plic.

Dalším průvodním znakem CF je kašel. Jedná se o dušení s vykašláváním hnisavého hlenu obsahujícího bakterie typické pro CF, a to Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia a Haemophilus influenzae.

Při dlouhodobé nedostatečné koncentraci kyslíku v krvi se začnou kompenzačně otevírat a zvětšovat cévy v konečcích prstů. Tento příznak se nazývá paličkovité prsty.

Postupem času se zhoršují všechny funkce postižených orgánů. Objevují se opakované záněty slinivky břišní, cukrovka, žlučníková kolika při žlučových kamenech, porucha jater, tučná objemná stolice, nedostatek vitaminů při podvýživě.

Pacienti v reprodukčním věku trpí neplodností, a to zejména muži. Ženy jsou schopny otěhotnět, ale těhotenství je komplikované pro matku i plod.

Přežití pacientů s CF se díky dostupné moderní léčbě výrazně prodloužilo. V minulosti se dožívali maximálně 10–15 let. Dnes se pacienti dožívají 45 a více let.

Příčinou smrti je nejčastěji respirační selhání, infekce dýchacích cest se sepsí nebo krvácení z jícnových varixů při cirhóze jater.