Fabryho choroba: Jaké jsou příznaky tohoto vzácného genetického onemocnění?

Fabryho choroba patří do skupiny velmi vzácných onemocnění. Jejich výskyt je nižší než 5 pacientů na 10 000 obyvatel.

Tato onemocnění se označují jako "sirotčí nemoci".

Mají své nevýhody. Vzhledem k tomu, že jimi trpí jen velmi malé procento populace, neexistuje tlak na farmaceutické společnosti, aby podporovaly výzkum a vývoj léků na tyto vzácné choroby.

To je také případ Fabryho choroby. Příčinu této nemoci známe, ale zatím je k dispozici pouze symptomatická nebo substituční léčba.

Fabryho choroba je spojena s chromozomem X. Ženy mají ve svém genomu dva chromozomy X, muži jeden X a jeden Y.

U tohoto vrozeného onemocnění dochází k velkému multiorgánovému poškození.

Jsou způsobeny metabolickým defektem při odbourávání glykosfingolipidů, které se ve zvýšeném množství ukládají v buněčných lysozomech (organela obsahující enzymy) všude v těle.

Nejvíce jsou postiženy orgány kardiovaskulárního systému a ledviny.

Glykosfingolipidy jsou zjednodušeně řečeno sloučeniny lipidů se sacharidovou složkou. Jsou to deriváty ceramidu.

Tyto chemické sloučeniny mají v těle různé důležité funkce. Jednou z nich je například stavební funkce v buněčných membránách, které jsou díky glykosfingolipidům stabilnější a pevnější.

Nacházejí se především v mozku jako cerebrosidy a gangliosidy, ale také v některých dalších orgánech, jako jsou játra, slezina, ledviny, cévy a další.

Výskyt Fabryho choroby je přibližně 1 ze 40 000 případů. Toto číslo však může být podhodnocené. Jedná o vzácné onemocnění a jeho diagnostika není dostatečná. Někdy je diagnostikováno až po smrti pacienta.

Nemoc postihuje všechny rasy a etnické skupiny. Muži jsou postiženi závažněji než ženy. Muži jsou také diagnostikováni dříve a muži nežijí s tímto onemocněním tak dlouho jako ženy.

Nemoc byla poprvé popsána v roce 1898. Dva němečtí dermatologové, William Anderson a Johannes Fabry, si nezávisle na sobě všimli kožních změn na svých pacientech. Nazvali je angiokeratomy. Proto se toto onemocnění ve starší literatuře nazývá také Fabryho-Andersenova nemoc.

Nemocí se zabývali i další významní vědci a lékaři. Například Brady v 19. století vysvětlil příčinu zvýšeného ukládání glykosfingolipidů na základě defektu enzymu alfa-galaktosidázy. Kornreich a jeho kolegové rozluštili genetický kód tohoto enzymu, což umožnilo jeho laboratorní přípravu.

Genetické onemocnění spojené s pohlavním chromozomem X znamená, že došlo k mutaci genu na dlouhém raménku pohlavního chromozomu X. Chromozom X je přítomen jak u mužů, tak u žen.

Tento pohlavní chromozom kóduje mimo jiné bílkoviny pro tvorbu lysozomálního enzymu zvaného alfa-galaktosidáza.

U mužů je onemocnění závažnější a bývají postiženi plnou formou. Je to proto, že mají pouze jediný chromozom X a ten je postižen mutací. Tento zmutovaný chromozom X předávají další generaci, všem svým dcerám.

Zdravý chromozom Y se předává synovi. Synové nikdy nezdědí nemoc po svém otci.

Naopak dcery zdědí otcův mutovaný chromozom X a matčin zdravý chromozom X. Dcery nemoc zdědí, ale projevy budou spíše mírnější nebo variabilnější.

Přenašečkou může být i žena se dvěma chromozomy X, pokud její potomci zdědí chromozom X postižený mutací. Statisticky jedna polovina potomků získá zdravý gen a druhá polovina mutovaný gen. V reálném životě záleží na náhodě.

Je známo asi 200 mutací tohoto genu, které vedou k Fabryho chorobě.

Při nedostatku alfa-galaktosidázy se glykosfingolipid hromadí v lysozomech (odtud název "lysozomální choroba"). Jeho nadbytek poškozuje strukturu a funkci tělesných orgánů.

Kromě lysozomální dysfunkce se na poškození podílí také oxidační stres a poruchy vápníkových a draslíkových buněčných kanálů, které způsobují dysregulaci mezi příjmem a výdejem živin.

V důsledku toho je narušen energetický metabolismus buňky, což způsobuje její smrt.

Poškození cév způsobuje zhoršené zásobování tkání živinami a kyslíkem. Tkáně fibrotizují. To znamená, že z funkčních orgánů se stávají bezcenné, ztvrdlé, vláknité hmoty.

Příznaky Fabryho choroby závisí na variantě a na zbytkové funkci enzymu alfa-galaktosidázy. Klinický obraz je proto velmi variabilní. Ne každý pacient má stejný průběh onemocnění.

Někdy mohou být přítomny pouze některé z příznaků. Příkladem jsou ženy s pozdějším začátkem a mírnějšími formami onemocnění.

Existuje několik forem Fabryho choroby.

Klasická forma s plně rozvinutým klinickým obrazem nejčastěji postihuje muže. Atypické varianty jsou podtypy, u nichž může nemoc postihovat převážně pouze jeden orgánový systém, např. renální subtyp nebo srdeční varianta.

Klasická forma Fabryho choroby

Tato forma se rozvíjí, když je aktivita enzymu alfa-galaktosidázy nižší než 1 % normálu.

Neurologické příznaky

První příznaky se objevují již v dětství. Děti trpí tzv. akroparestézií. Jedná se o nepříjemné brnění, pálení, bolestivé pocity na okrajích rukou a nohou, zejména v prstech.

Příčinou těchto zvláštních pocitů je poškození tenkých periferních nervových vláken. Pacienti je mohou pociťovat každý den a po celý den. Zhoršují se v prostředí se zvýšenou teplotou, při horečce, při cvičení nebo ve stresových či emočně náročných situacích.

Postižením cév se zvyšuje riziko vzniku sraženiny s následnou embolizací do mozku. Pacient trpí častými bolestmi hlavy a závratěmi.

Existuje také zvýšené riziko náhlé mozkové příhody, když sraženina ucpe cévu v mozku. To vede k nedostatečnému prokrvení, tj. ischemii. To je jedno z život ohrožujících rizik Fabryho choroby.

Poškození ledvin

Jedním z nejzávažnějších poškození je ztráta funkce ledvin – nefropatie.

Již ve věku 20 let jsou v krvi a moči přítomny laboratorní známky poškození. Začínají jako mikroalbuminurie, tedy přítomnost nejmenších molekul bílkovin v moči.

S postupující poruchou začnou ledviny "vypouštět" do moči větší částice bílkovin a vzniká proteinurie. Při normální funkci ledvin se bílkoviny v moči nevyskytují, protože ledviny je šetří pro potřeby organismu.

Tato porucha se s věkem zhoršuje. Glykosfingolipidy se postupně hromadí všude v ledvinách, v jejich v buňkách, ledvinových kanálcích, cévách a hladkém svalstvu.

Tyto změny jsou bohužel nevratné. Vzniká segmentální glomeruloskleróza, tj. postupný úbytek a fibróza nejdůležitější ledvinné jednotky – glomerulu. V krvi se hromadí dusíkaté odpadní látky, zejména močovina.

Konečným stádiem onemocnění je selhání ledvin. V tomto stádiu dochází ke skleróze a atrofii i ledvinných kanálků.

Pacienti v tomto stádiu musí být hemodialyzováni a připravováni na případnou nutnost transplantace ledviny. K tomu dochází mezi 40. a 50. rokem života.

Poškození dýchacích cest

Hromadění glykosfingolipidů v plicích a průduškách způsobuje obstrukční onemocnění. Projevuje se dušností v klidu i při aktivitě, sípáním při dýchání, chronickým kašlem a častými záněty průdušek.

Kardiovaskulární postižení

Poškození cév a srdce je nejčastější příčinou úmrtí pacienta s Fabryho chorobou. Glykosfingolipidy se ukládají v buňkách, které tvoří vnitřní výstelku (endotel) srdce.

Tyto změny v srdci způsobují zhoršené prokrvení samotného srdečního svalu. Pacienti při námaze pociťují bolest za hrudní kostí (angina pectoris), jsou dušní a hrozí jim ischemické poškození srdce s následným infarktem myokardu a smrtí.

Remodelace srdečního svalu vede ke vzniku tzv. hypertrofické kardiomyopatie, kdy je zejména levá komora zesílena a zvětšena. Takto ztluštělá svalovina má větší nároky na výživu, a je proto náchylnější ke vzniku ischemie.

Dále tento sval fibrotizuje, čímž ztrácí schopnost srdce účinně pumpovat.

Postiženy jsou také srdeční chlopně. Jejich poškození způsobuje nedomykavost nebo výhřez mitrální nebo trikuspidální chlopně.

Arytmie neboli poruchy srdečního rytmu jsou častým příznakem Fabryho choroby u mladých a aktivních lidí ve věku kolem dvaceti let. Představují vysoké riziko nevysvětlitelné náhlé smrti u mladého člověka.

Až pětina těchto pacientů má během života implantován kardiostimulátor.

Kožní příznaky

Nejnápadnějšími příznaky Fabryho choroby jsou četné kožní výrůstky zvané angiokeratomy. Jedná se o útvary podobné bradavicím.

Nejčastěji se vyskytují v oblasti mezi pupkem a koleny, na stehnech, v tříslech a na hýždích. Některé jsou viditelné také v ústech.

Angiektázie jsou malé, purpurově červené tečky, které vznikly rozšířením drobné cévy v kůži, jejíž cévní stěna zeslábla. Jejich počet se s věkem zvyšuje.

Pacienti s Fabryho chorobou mají potíže s pocením. Tento příznak se nazývá hypohidróza nebo anhidróza. Buňky potních žláz v kůži a autonomní nervový systém, který řídí sekreci z těchto žláz, jsou poškozeny.

Protože pacient nemůže regulovat svou tělesnou teplotu, trpí nesnášenlivostí tepla nebo chladu.

Gastrointestinální příznaky

Trávicí potíže se u pacientů objevují již v raném věku. Jsou způsobeny zvýšeným ukládáním glykosfingolipidů v autonomních gangliích střeva a břišních cévách.

Pacienti trpí častými průjmy a bolestmi břicha. Objevují se při zvýšené střevní aktivitě, tj. zejména po jídle. Mezi další příznaky patří nadýmání, nevolnost a zvracení. Pacienti proto trpí nechutenstvím a výrazně hubnou.

Oční příznaky

Fabryho choroba významně ovlivňuje oči a zrak jedince. Typické je poškození oční rohovky zvané cornea verticillata.

Je charakterizováno spirálovitými útvary na rohovce, které jsou viditelné při vyšetření štěrbinovou lampou oftalmologem.

Kromě toho jsou všichni pacienti postiženi zákalem rohovky.

Cévní poškození oka, zejména cév, které vyživují sítnici, může způsobit zhoršení zrakové ostrosti a dokonce slepotu.

Fabryho katarakta je název pro subkapsulární kataraktu. Čočka je ucpaná zrníčky z přebytečných lipidů.

Sluchové příznaky

Ťukání, pískání, hučení, šumění a další nepříjemné zvuky slyšitelné v uších bez okolních podnětů se nazývají tinnitus. Je to první příznak poškození sluchu.

Poškození vnitřního ucha a jeho cév přechází v úplnou hluchotu. Kromě orgánu sluchu se ve vnitřním uchu nachází také orgán rovnováhy, který udržuje stabilitu těla.

Při jeho poškození trpí pacienti závratěmi a poruchami chůze. Často nejsou schopni udržet rovnováhu.

Další příznaky

Ukládání glykosfingolipidů ve stěnách lymfatických cév a lymfatických uzlin způsobuje zhoršenou lymfatickou drenáž. V důsledku toho vznikají otoky, zejména dolních končetin. Mohou se vyskytovat i jinde na těle, obvykle asymetricky.

Priapismus je označení pro bolestivou erekci, která je přítomna bez sexuálního vzrušení nebo trvá déle než 4 hodiny po sexu.

Významným příznakem, který zhoršuje kvalitu života téměř všech pacientů, je zhoršená psychická pohoda, deprese, úzkostné poruchy, a dokonce i sebevražedné tendence.

Pokud je u pacientů přítomna alespoň určitá aktivita enzymu α-galaktosidázy, nemusí být klinický obraz jejich onemocnění plně rozvinut. Takové formy se nazývají atypické.

Onemocnění postihuje převážně jeden orgán, např. srdce, ledviny, oči atd. První projevy se objevují později než u klasické formy, většinou po 40. roce věku.

Fabryho choroba je často diagnostikována v pozdějších stádiích, kdy jsou již nevratně postiženy hlavní orgánové systémy, srdce a mozek.

Stanovení takto vzácné diagnózy je náročné, ale mělo by se na ni při diagnostice pamatovat.

Klíčové je důkladné fyzikální vyšetření a anamnéza pacienta se zaměřením na rodinnou anamnézu. Varovný prst je zdvižen, pokud pacient udává nevysvětlitelná úmrtí mladších členů rodiny na ischemické příhody, srdeční infarkty, ledvinové nebo respirační problémy apod.

Vyšetření by se mělo zaměřit na tyto příznaky a symptomy:

• angiokeratomy na kůži
• angiektázie
• suché ruce, nesnášenlivost tepla
• rozmazané, mlhavé vidění, vysoké dioptrie
• poruchy srdečního rytmu
• zvětšení srdce při ECHO vyšetření
• nekontraktilní nebo vyhřezlé chlopně
• zvýšené hodnoty kreatininu v krvi nad normální hodnoty
• zvýšená celková bílkovina, sodík, přítomnost glykosfingolipidů při 24hodinovém sběru moči
• vyšetření mozku magnetickou rezonancí
• angiografie mozkových cév
• vyšetření plic a sputa (vykašlané sputum)
• gastrofibroskopie
• ORL vyšetření a audiometrie
• krevní obraz a biochemie krve
• vyšetření močového sedimentu
• psychologické, případně psychiatrické poradenství

Biopsie orgánů

Jedná se o odběr vzorku tkáně, který je následně zkoumán pod mikroskopem, tzv. histologické vyšetření.

U Fabryho choroby se vzorky odebírají především z kůže, ledvin, žaludku, srdce nebo plic.

Ve vzorku se zjišťuje množství nahromaděných depozit glykosfingolipidů v buňkách.

Vyšetření aktivity enzymů

Vyšetřuje se aktivita enzymu alfa-galaktosidázy A, který je u Fabryho choroby neaktivní.

Zjišťuje se z plazmy a z krevních buněk.

Nejmodernější je enzymatické vyšetření fluorimetrickou metodou.

Genetika

Genetické vyšetření je zaměřeno na odhalení mutací v genu Xq 22.

Je důležité, aby se při prvním nálezu u jedince provedlo genetické vyšetření i u ostatních členů rodiny. Výrazně to urychlí diagnostiku a léčbu.

Je také možné pátrat po genetické mutaci ještě před narozením potomka. Tomu se říká prenatální diagnostika.

DNA se testuje z choriových klků. To jsou části placenty, které volně plavou v plodové vodě a obsahují genetickou informaci dítěte. Amniocentéza, odběr plodové vody, se provádí ve 14. týdnu těhotenství, a to pouze u chlapců.

Klasický typ Fabryho choroby se u chlapců začíná projevovat poměrně brzy v dětství. Průměrný věk pacientů s prvními obtížemi je 3 až 10 let.

Obvykle začínají akroparestézií na rukou a nohou. Objevuje se u nich také snížené pocení, nesnášenlivost tepla, časté a silné horečky, kožní výrůstky a poruchy zraku.

Postižení ledvin bývá závažné. Ledviny se začínají ozývat již mezi 20. a 30. rokem života.

Kolem 40. roku věku se u pacientů objevují srdeční potíže a neurologické problémy.

V tomto věku jsou pacienti již hemodialyzováni v důsledku selhání ledvin.

Nejčastější příčinou úmrtí je infarkt myokardu následovaný srdečním selháním a náhlou ischemickou cévní mozkovou příhodou.

Díky symptomatické léčbě a moderním diagnostickým metodám či genetickým analýzám se pacienti dnes dožívají vyššího věku.

Průměrná doba přežití u mužů je 50–60 let. Postižené ženy se díky mírnějšímu postižení dožívají vyššího věku 60–70 let.