Co je Pompeho choroba, jaké jsou její příznaky, příčiny a diagnóza?

Pompeho choroba je onemocnění, které postihuje svaly celého těla. Příčinou je chybějící enzym, který ztratil svou aktivitu v důsledku genetické mutace.

V buňkách se proto hromadí velké množství glykogenu, což způsobuje poškození a postupný úbytek svalové hmoty.

Onemocnění se stává životu nebezpečným, pokud jsou postiženy dýchací svaly a srdce.

V literatuře může být toto onemocnění označováno mnoha dalšími názvy, které jsou synonymní. Můžete se setkat s názvy jako např. deficit kyselé maltázy (AMD), glykogenóza II. typu (GSD), glykogenóza II. typu nebo deficit kyselé alfa-glukosidázy.

Průlom v diagnostice a léčbě Pompeho choroby nastal na počátku 21. století zavedením screeningového testu suché kapky krve a enzymové substituční terapie.

Nemoc se projevuje svalovou slabostí, která – pokud není léčena – postupuje a zkracuje délku života pacienta.

Nemoc poprvé popsal v roce 1932 Holanďan Johannes C. Pompe. Mikroskopicky zkoumal svaly kojenců, kteří zemřeli na neznámou nemoc do 7 měsíců po narození. Společným znakem jejich onemocnění bylo zvětšené srdce.

Všiml si, že ve svalech těchto dětí byly nalezeny drobné uzlíky polysacharidového glykogenu.

Teprve o několik let později byla objevena příčina ukládání glykogenu ve svalech, kterou byl nedostatek určitého enzymu.

Kromě toho, že byl Pompe patologem, byl také bojovníkem a odpůrcem fašismu. Během druhé světové války byl pro výstrahu ostatním odpůrcům tehdejšího režimu popraven. V té době mu bylo pouhých 44 let.

Na jeho počest byla nemoc pojmenována Pompeho nemoc.

Celosvětový výskyt této nemoci je neobvyklý. Uvádí se, že jí trpí přibližně 1 ze 40 000 lidí. Geografické rozšíření nemoci však není rovnoměrné a existují určité etnické rozdíly.

V afroamerické populaci je výskyt o něco vyšší, přibližně 1:14 000 obyvatel.

Ve skutečnosti mohou být tato čísla klidně vyšší. Mnoho lidí onemocněním trpí, ale dosud nebylo řádně diagnostikováno nebo o něm neví.

V roce 2004 byl vytvořen celosvětový registr Pompeho choroby. Je v něm registrováno více než 1 200 pacientů z 29 zemí světa.

Pompeho choroba je genetické onemocnění způsobené mutací genu pro enzym zvaný alfa-glukosidáza nebo synonymum kyselá maltáza. Tento enzym narušuje metabolismus sacharidů.

Glykogen je polysacharid, který se nachází jako zásobárna energie v játrech a ve svalech. Jeho mikroskopický tvar je rozvětvený. Můžeme si ho představit jako kartáč na čištění lahví.

Tato rozvětvená vlákna jsou tvořena molekulami glukózy, která je pro tělo hlavním zdrojem energie. Když tělo potřebuje rychle doplnit energii, "ukousne" si z glykogenu.

Pro rozklad glykogenu na glukózu si tělo vytvořilo enzym alfa-glukosidázu (GAA).

Pokud má tento enzym sníženou aktivitu nebo dokonce zcela chybí, glykogen nelze využít. Nevyužitý glykogen se hromadí v játrech, v srdci a v kosterních svalech. To způsobuje onemocnění svalů – myopatii – hlavní znak Pompeho choroby.

Glykogen, který buňky nemohou využít, se ukládá do specifických organel zvaných lysozomy. Hromadění glykogenu spouští buněčný proces zvaný autofagie, při kterém buňka "požírá" sama sebe.

Hromadění lysozomů ve svalové buňce ji také mechanicky poškozuje tím, že narušuje kontraktilní aparát svalových vláken.

Nejvíce jsou postiženy dýchací svaly. Proč tomu tak je, zatím nevíme.

Kromě ochabování svalů se na tomto onemocnění podílí také poškození nervů.

Glykogen se hromadí ve Schwannových buňkách, které tvoří ochranný obal nervu, a v myenterických nervových pleteních. Ty jsou zodpovědné za parasympatickou inervaci trávicího traktu, která zajišťuje vytěsňování střevního obsahu, sekreci enzymů, kyselin a hormonů.

V CNS se glykogen hromadí v míše, mozkovém kmeni a gliových buňkách. Nadbytek glykogenu nahromaděného v periferních nervech a CNS však nezpůsobuje klinické příznaky.

Onemocnění je autozomálně recesivním typem dědičnosti. To znamená, že rodiče nemusí být nemocní. Mohou být pouze nositeli genetické mutace a onemocnění se projeví u jejich potomků.

Každý jedinec má genetickou výbavu tvořenou 46 chromozomy. Polovinu z nich dědíme po matce a druhou polovinu po otci.

Pokud jsou oba rodiče nositeli mutace (navenek jsou zdraví), má jejich dítě 25% riziko, že se u něj Pompeho choroba klinicky projeví, 50% riziko, že je pouze nositelem recesivního znaku, a 25% šanci, že bude zcela zdravé.

Příznaky Pompeho choroby se liší. Od velmi těžkého průběhu, rychle progredujícího a smrtelného u novorozenců a kojenců, až po pozdní projevy v dospělosti s pomalou progresí.

Existují tři formy Pompeho choroby, které se dělí podle věku nástupu příznaků – kojenecká, juvenilní a dospělá forma.

To, zda se nemoc projeví ihned po narození, nebo až v dospělosti, závisí na aktivitě enzymu GAA.

U novorozenců s příznaky Pompeho choroby je aktivita téměř nulová. U juvenilního typu se aktivita GAA pohybuje mezi 1 % a 10 %. Pacienti s dospělou formou mají aktivitu enzymu zachovanou na úrovni 5–30 %.

Pacientů s dospělou formou Pompeho choroby je většina, přibližně 70 %.

Infantilní forma

Jedná se o formu onemocnění s nejzávažnějším a nejrychleji progredujícím klinickým obrazem. Takové dítě má příznaky ihned od narození.

Projevuje se tzv. syndromem "floppy baby". Dítě jako hadrová panenka, se svalovou hypotonií a slabostí. Je přítomno extrémně zvětšené srdce (kardiomegalie), což způsobuje těžké arytmie a srdeční selhání.

U dítěte můžeme najít zvětšená játra – hepatomegalii.

Kojenci umírají přibližně do 1 roku věku na respirační a srdeční selhání.

Juvenilní forma

Tento typ onemocnění se projevuje od 1. do 18. roku života. Mezi prvními příznaky může být opožděný hrubý motorický vývoj batolete, např. pozdní zahájení chůze.

Později je dítě nemotorné, nesnáší fyzickou zátěž, nechce si hrát, běhat a cvičit tolik jako jeho vrstevníci.

Později je patrná hypotrofie kosterního svalstva, zejména horních končetin a trupu.

Postiženy jsou také dýchací svaly. To způsobuje respirační insuficienci, která může být u některých pacientů časným příznakem onemocnění. Dítě nebo dospívající se již silně zadýchává při lehké fyzické aktivitě, mluvení nebo dokonce při jídle.

Průběh je poměrně progresivní. Děti, které onemocní kolem 1 roku věku, umírají na respirační selhání do 6 let věku. Pokud se nemoc projeví později, u starších dětí nebo v dospívání, přežívají do mladé dospělosti, přibližně do 25 let.

Dospělá forma

První příznaky onemocnění se projevují ve 3.-4. dekádě. Během života se mohou objevit mírné příznaky, jako je špatná tolerance chůze do schodů a do kopce a neschopnost zvládat delší chůzi, vytrvalostní běh a další aktivity.

Většina lidí s těmito příznaky nevyhledá lékařskou pomoc.

Později jsou patrné fyzické změny, jako jsou vystouplé lopatky, skolióza, vyhublé končetiny v důsledku atrofovaných svalů, kachní chůze, shrbená křížová páteř, obtížné vstávání ze sedu a další.

Polovina pacientů navštíví lékaře až při potížích s dýcháním. Pacienti se zadýchávají nejprve jen při lehkých činnostech, později i v klidu.

U této formy je jen mírné nebo žádné postižení srdce.

Nejčastější obtíže pacientů s Pompeho chorobou:

• neschopnost chůze do schodů a do kopců
• slabost při vstávání ze židle
• nejistá chůze, nazývaná také kachní nebo myopatická chůze
• klopýtání při chůzi a časté pády
• slabost při zvedání rukou nad hlavu, neschopnost udržet ruce při česání a mytí vlasů
• problémy při běhu
• bolesti svalů a křeče
• vystouplé lopatky
• skolióza páteře
• rychlá dušnost při fyzické aktivitě a cvičení
• potíže s dýcháním během spánku, spánková apnoe
• opakované infekce horních cest dýchacích
• probouzení se s bolestí hlavy
• výrazná denní únava
• slabost žvýkacích svalů při žvýkání, potíže s polykáním potravy
• neohrabaný jazyk
• nezřetelná řeč
• gastroezofageální reflux

Klinický obraz

Při diagnostice Pompeho choroby je rozhodující charakteristický klinický obraz onemocnění. U kojenců jsou příznaky patrné okamžitě. Generalizovaná svalová slabost a nízký svalový tonus jsou hlavními příznaky, které na onemocnění upozorňují.

U juvenilní a dospělé formy nemusí být příznaky zjevně vyjádřeny, ale mohou přicházet postupně.

Je důležité diferenciálně diagnosticky myslet na jiné příčiny svalové slabosti, např. různé formy svalových dystrofií, myozitidy, metabolické myopatie a další.

Biochemická analýza krve

Ve vzorcích krve se vyskytují extrémně zvýšené hodnoty kreatinkinázy (CK). Jedná se o enzym, který se nachází v cytoplazmě buněk, zejména v kosterním svalstvu, srdci a mozku.

Zvýšené hodnoty se v krvi vyskytují při poškození svalových buněk, při poškození myokardu, např. po infarktu, nebo při poškození hematoencefalické bariéry.

Nejedná se však o specifický marker. Jeho hodnoty mohou být zvýšené také po extrémní svalové námaze, po intramuskulárních injekcích, po úrazech, při onemocnění ledvin a také při jiných svalových onemocněních, jako jsou svalové dystrofie.

Elektromyografické vyšetření

Elektromyografie (EMG) je pomocné neurologické vyšetření, které poskytuje informace o elektrické aktivitě svalů. Kromě diagnostiky svalových onemocnění se používá také při vyšetřování mnoha neurologických onemocnění.

Při tomto vyšetření se do svalu zavede jehla, která slouží jako elektroda. Do vyšetřované části svalu je vyslán slabý elektrický impuls. Tím se podráždí přilehlé nervové vlákno, což se projeví jako svalový tik.

Výsledek se zobrazí na monitoru ve formě křivek.

U Pompeho choroby je patrných několik nespecifických patologií EMG křivek. Výsledek by měl být vždy korelován s dalšími vyšetřeními.

Svalová biopsie

Svalová biopsie, tedy chirurgické odebrání kousku svalu a jeho histopatologické vyšetření pod mikroskopem, má pro diagnózu Pompeho choroby zásadní význam.

Ne všechny svaly jsou však stejně poškozené. Je proto možný falešně negativní výsledek, pokud je vzorek odebrán ze svalu, který není poškozen hromaděním glykogenu.

Důkaz aktivity enzymů

Velmi specifickým testem, který prokáže diagnózu Pompeho choroby, je průkaz snížené nebo chybějící aktivity enzymu alfa-glukosidázy.

Vyšetřují se tkáně, které obsahují lysozomy – buněčné organely, v nichž se nachází nahromaděný glykogen. Vhodným materiálem je krev obsahující lymfocyty, kožní nebo svalová vlákna získaná biopsií.

Poměrně moderní metodou je stanovení aktivity enzymu alfa-glukosidázy ze suché kapky krve. Tento test byl vynalezen v roce 2001. Díky své jednoduchosti je vhodný pro screening, tj. aktivní vyhledávání pacientů s Pompeho chorobou.

V případě pozitivity je třeba diagnózu potvrdit vyšetřením enzymu GAA z lymfocytů, fibroblastů, svalů nebo genetickým vyšetřením.

Genetické testování

Jedná se o analýzu DNA, která zjišťuje přítomnost mutace v genu pro alfa-glukosidázu. V současné době je známo přibližně 300 genetických mutací, které mohou ovlivnit tento gen a způsobit nedostatek GAA.

Průběh Pompeho choroby závisí na několika faktorech:

• formě onemocnění
• aktivitě enzymu GAA
• věku, ve kterém se objeví první příznaky
• správné diagnóze a vhodné léčbě

Nejzávažnější průběh má infantilní forma, která se vyznačuje téměř nulovou aktivitou enzymu alfa-glukosidázy.

Kojenci se téměř nedožívají prvního roku života. Pouze 20 % dětí s Pompeho chorobou žije déle než 1 rok. Umírají na respirační selhání nebo selhání srdce.

U juvenilní a dospělé formy je přítomna alespoň určitá aktivita GAA, takže průběh nemusí být tak rychle progresivní jako u kojenecké formy.

Největším rizikem, které zkracuje život pacientů s tímto onemocněním, je postižení dýchacích svalů. V průměru je třeba pacienty připojit na umělou plicní ventilaci mezi 30. a 50. rokem života.

Pozorovací studie ukázaly, že od prvních příznaků do zavedení ventilace uplyne v průměru 15 let.

Progrese onemocnění je tedy variabilní. Většina pacientů se postupně upoutá na invalidní vozík a potřebuje celodenní pomoc druhé osoby.

Nejčastější příčinou smrti je respirační selhání.